Mol Cancer | 温州医科大学纪建松教授团队发现MELK激酶通过诱导免疫抑制微环境促进肝癌进展

发布时间：2024.07.08

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iNature

肝细胞癌（HCC）作为全球第六大最常见的恶性肿瘤，以及第三大全球癌症相关死亡原因，是当今全球最突出的健康问题之一。由于对HCC发生的复杂分子异质性以及肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）之间复杂的串扰认识不足，现有治疗方法的有效性仍然有限，患者的预后仍不令人满意，因此探索新的治疗靶点对于制定新的有效HCC治疗策略非常具有研究价值。

2024年07月05日，温州医科大学附属第五医院纪建松教授课题组在肿瘤学顶刊Molecular Cancer（中科院一区，IF 27.7）在线发表了题为“Tumor cell-intrinsic MELK enhanced CCL2-dependent immunosuppression to exacerbate hepatocarcinogenesis and confer resistance of HCC to radiotherapy”的研究论文，本研究证实了靶向MELK激酶可通过重编程肿瘤微环境有效对抗肝癌进展。

原发性肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一,其发病率在恶性肿瘤中排名第六,死亡率位于第一位，严重损害人类健康。为了延长HCC患者的生命和改善预后，肝切除术、肝移植、经动脉化疗栓塞(TACE)、化疗、放疗(RT)和免疫治疗等一系列治疗策略被广泛尝试和应用。然而，HCC作为一种高度异质性的疾病，其癌变过程受到难以捉摸的分子机制和复杂的肿瘤微环境的影响，且进展迅速，限制了这些治疗方案的的实际临床疗效。因此，HCC患者的预后仍不容乐观，目前仍迫切需要进一步研究和阐明HCC发生发展的细胞机制和相关信号通路，以发现新的潜在治疗靶点，从而有效治疗HCC。

肿瘤微环境(TME)在HCC的致瘤和抗肿瘤作用中都起着重要作用，其中巨噬细胞是TME的重要组成部分，可分化为炎性M1型和免疫抑制性M2型。肿瘤相关性巨噬细胞（TAMs）的高浸润通常与患者预后不良相关，TME主要通过增强特异性TAM亚群的极化来维持肿瘤的免疫抑制和治疗抵抗，从而支持肿瘤的发生和发展。相反，T细胞，尤其是细胞毒性T细胞(CD8⁺)的存在，在检测肿瘤细胞上表达的异常肿瘤抗原以靶向破坏肿瘤细胞方面发挥着关键作用。然而，MELK对免疫细胞浸润的影响，MELK的表达如何在TAMs极化和T细胞募集中发挥作用，以及促进HCC的发生和发展的具体机制有待进一步探索和阐明。

针对上述问题，本研究探索发现并阐释了MELK激酶作为精确HCC疗法中潜在治疗靶点的临床价值。研究发现MELK是HCC的可靠预后因子，在HCC中发挥促肿瘤效应。

图1. MELK促进HCC的发生发展以及肺转移进程

深入机制分析证实MELK的促癌作用受miR-505-3p调节，与STAT3相互作用以激活STAT3磷酸化并增加其靶基因CCL2在HCC的表达，而MELK诱导的CCL2改变在调节肿瘤相关巨噬细胞极化和肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞招募方面发挥着至关重要的作用，MELK抑制有利于放大RT相关免疫效应并与RT协同发挥实质性的抗肿瘤作用。研究还表明MELK抑制剂OTS167也是HCC的有效拮抗剂可有效阻遏HCC进展并与RT发挥协同抗癌作用。

图2. MELK与STAT3相互作用

总结而言，本课题的以上研究发现为HCC的精确分子治疗确定了有希望的目标，并为探索和寻求新的协同组合治疗策略提供了重要的思路。

图3. 文章整体模式图

本课题受到国家自然科学基金项目以及浙江省“领雁”重点研发攻关计划项目的支持。

本文第一作者为纪建松教授的博士研究生汤步富和硕士研究生朱锦玉，通讯作者为温州医科大学附属第五医院（丽水市中心医院，浙江大学丽水医院）/全省影像与介入重点实验室的纪建松教授、陈敏江副研究员以及和涂建飞主任医师。

参考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02049-0

文章来源 | iNature

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