经导管动脉化疗栓塞(TACE)是晚期肝细胞癌(HCC)的主要姑息治疗方法之一，具有微创、安全的优点，被认为是一种很有前途的癌症治疗策略。然而治疗后肿瘤反应率低是目前肝癌栓塞治疗比较棘手的问题。为进一步提高TACE的疗效，纪建松教授带领团队围绕多功能载药微球开展了卓有成效的系列研究工作。近日，丽水市中心医院（浙江大学丽水医院、温州医科大学附属第五医院）纪建松教授课题组在《Journal of Nanobiotechnology》(IF 10.435)在线发表了题为“Homogenous multifunctional microspheres induce ferroptosis to promote the anti-hepatocarcinoma effect of chemoembolization”的研究论文，报道了一种新型的单分散多功能微球(ADM/Fe3O4-MS) 联合微波介导热疗激活铁死亡增强化疗栓塞抗肝癌作用的新进展。
热疗是治疗肿瘤化疗耐药性的有效增敏剂，可通过提高化疗药物的传递效率和分配来提高化疗药物的抗肿瘤疗效。课题组前期研究也表明射频热疗可以改善化疗药物在肿瘤中的分布，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。本研究采用明胶制备载药微球，为了使明胶微球具有产热作用，我们在负载的基础上进一步将超顺磁性氧化铁纳米粒子引入载药微球系统中，通过高压电喷雾技术制备了阿霉素和Fe3O4纳米粒子共载的单分散明胶微球(ADM/Fe3O4-MS)。超顺磁性氧化铁纳米粒子的发热原理是通过未配对电子(Fe2+，Fe3+)吸收微波能量，被激发的电子通过释放声子返回基态，从而将微波能量转化为热能，这不仅赋予载药微球热疗的能力，还提供了优异的T2加权磁共振成像(MRI)性能，可实现载药微球在MRI下的可视化，监测微球在体内的运动。此外，超顺磁性氧化铁纳米粒子可在肿瘤中释放Fe2+和Fe3+，进一步诱导肿瘤细胞铁死亡，从而增强肿瘤免疫治疗。
该研究结果表明，在细胞和动物水平上，ADM/Fe3O4-MS加微波照射的抗肿瘤效果明显优于其他类型的微球；其中铁死亡标记物GPX4显著降低，ACSL4显著升高，进一步证实了铁死亡参与ADM/Fe3O4-MS联合微波辐射的抗肿瘤过程。同时本项研究结果证实了微波介导的热疗可以通过激活铁死亡，进而增强ADM/Fe3O4-MS的抗肿瘤作用，而Fe3O4纳米颗粒的引入可以显著改善肝癌TACE治疗效能。因此，该单分散多功能微球ADM/Fe3O4-MS在肿瘤化疗栓塞联合治疗方面具有重要的潜在临床转化价值。
图1 单分散多功能微球ADM/Fe3O4-MS制备及表征
图2 单分散多功能微球ADM/Fe3O4-MS体内疗效评价
本课题受到国家重点研发计划国际合作项目、国家自然科学基金项目的支持。
中心实验室副主任陈敏江博士、殳高峰博士以及硕士生李洁为本文共同第一作者，通讯作者为浙江大学丽水医院、浙江省影像诊断与介入微创研究重点实验室主任纪建松教授、宋晶晶博士以及浙江大学药学院杜永忠教授。
