前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，流行病学数据显示，我国前列腺癌的发病率呈逐年升高趋势，且大多数前列腺癌患者在初诊时就已出现转移。转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是转移性前列腺癌中预后较好的类型，但这一阶段的患者进展后将转变为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），预后较差。一直以来，阿比特龙均是领域内专家公认的mCRPC患者一线内分泌治疗用药，且已广泛应用于临床实践中。
为促进泌尿肿瘤领域的规范化诊治和全程管理，本刊特邀浙江省丽水市中心医院泌尿外科李杰教授，由病例入手，与我们共同探讨mHSPC患者应用新型内分泌治疗的心得体会。以下为整理采访精粹，供各位读者交流探讨。
浙江省丽水市中心医院泌尿外科
副主任医师
浙江省男科学会前列腺疾病学组委员
丽水市绿谷医坛新秀
目前专业方向是泌尿系肿瘤的微创治疗、上尿路修复重建，男科疾病如性功能障碍、男性不育等；擅长腹腔镜肾部分切除术、肾上腺肿瘤切除术、输尿管狭窄整形、显微镜精索静脉结扎术等
患者男性，67岁，因“左侧腹股沟区可复性肿块10余年”于2019年10月入院。
生化检查：PSA＞100 ng/ml。
B超提示：前列腺外周带回声改变 ，左侧外周带等回声团（图1）。
图1 B超弹性成像结果
腹部CT提示：前列腺左侧外周带占位可能，腹膜后、盆腔多发明显肿大淋巴结，L3椎体高密度影，转移可能（图2）。
图2 腹部CT结果
前列腺磁共振提示：前列腺左侧外周带Ca伴周围组织侵犯，盆腔、左侧髂血管旁及盆壁多发淋巴结转移，左侧髂骨转移（图3）。
图3 前列腺磁共振结果
骨骼ECT提示多发骨转移（图4）。
图4 骨骼ECT结果
前列腺穿刺活检结果提示前列腺腺癌（左侧Gleason评分7分，右侧8分）。
前列腺腺癌（高危）诊断明确。
李杰教授：前列腺癌是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤，在世界范围内的发病率高居男性恶性肿瘤的第二位，仅次于肺癌；我国前列腺癌的发病率与死亡率虽与世界整体水平相比较低，但近年来却呈现出明显上升的趋势。2019年美国SEER数据库显示，美国前列腺癌的发病率为109.5/10万，死亡率为19.2/10万；我国2015年的前列腺癌发病率为10.23/10万，死亡率4.36/10万，死亡发病比明显高于美国。2020年的最新数据显示，全球新发前列腺癌141万例，死亡38万例，而我国新发病例12万例，死亡达5万例。除此以外，城乡差异显著也是我国前列腺癌诊治的一大现状，如上海市的前列腺癌发病率已居男性恶性肿瘤榜首，但作为浙江边远地区的丽水市，我市前列腺癌的检出率远低于国内平均水平。因此，对前列腺癌的诊断，尤其是局限性前列腺癌的诊断，我们泌尿外科医生责任在肩、任重道远。
李杰教授：首先需明确，处于不同阶段的前列腺癌，治疗方法和预后是截然不同的。
对于局限性或局部进展性前列腺癌，前列腺癌根治术与根治性放疗仍是当下最为有效的治疗方法，能为患者带来治愈的希望。有研究报道，对中低危的局限性前列腺癌患者行根治术，术后23年的肿瘤特异性生存率可达80.4%。除此以外，主动监测与局灶治疗（包括冷冻消融和高能聚焦超声等）适用于特定人群，相关研究正在积极探索中。
转移性前列腺癌是严重影响前列腺癌患者预后的重要阶段。在欧美人群中，转移性前列腺癌仅占到新发病例的5%~6%左右，但我国的占比却高达54%，大部分患者在确诊时便已存在远处转移，丧失了手术切除的机会。在我看来，这一现状与我国前列腺特异抗原（PSA）筛查普及力度不足有很大相关性，前列腺癌临床症状不明显，而定期PSA筛查可大大提高疾病的检出率。对于此阶段的患者，雄激素剥夺治疗（ADT）是最基础有效的治疗手段。近年来随着LATITUDE研究、CHAARTED研究和STAMPEDE研究结果的相继公布，ADT与新型内分泌药物和化疗的联合治疗方案正逐渐应用于临床。得益于国内仿制药物通过一致性评价上市和医保报销的覆盖，既往高昂的治疗费用已大幅降低，转移性前列腺癌患者的预后也在逐步改善。
李杰教授：早期启动新型内分泌治疗主要应用于高瘤负荷或高危的转移性激素敏感性前列腺癌患者，治疗依据来源于LATITUDE研究和STAMPEDE研究的重要成果。
LATITUDE研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，共纳入1199例高危mHSPC患者。研究中高危的定义需要满足以下条件中的任意2项：①骨扫描可见3个或更多骨转移灶，②Gleason评分≥8分，③有任意内脏转移灶。在主要研究终点方面，相较于单用ADT，阿比特龙联合ADT方案可显著延长高危mHSPC患者的总生存时间（OS）达53.3个月，延长影像学无进展生存（rPFS）达33个月；此外，在至PSA进展时间、疼痛进展时间、有症状骨骼事件时间等其他次要研究终点上，阿比特龙联合方案均有明显优势。
STAMPEDE研究是一项多臂、多期、多中心随机对照研究，共纳入1917例局部高危或转移性前列腺癌患者。结果显示，与单用ADT相比，阿比特龙联合ADT方案可显著提高患者的3年OS率（83% vs 76%）和3年无失败生存（FFS）率（75% vs 45%）；在次要研究终点方面，阿比特龙联合组的3年PFS率和3年无症状骨骼事件率明显提高。
CHAARTED研究对高瘤负荷进行了定义，即骨扫描可见4个或更多骨转移灶，包括1个或更多椎体或骨盆外转移灶和/或内脏转移。结果显示，对于高瘤负荷mHSPC患者，多西他赛联合ADT相比单用ADT显著改善OS，但低瘤负荷患者获益比较有限。而STAMPEDE研究回顾性分层分析显示，无论高危/低危、高瘤负荷/低瘤负荷患者，阿比特龙联合ADT相比单用ADT均可显著改善mHSPC患者预后。
对于早期使用新型内分泌治疗是否会导致疾病进展后无药可用的局面，我认为不必过于担忧。首先，mHSPC是转移性前列腺癌患者改善预后的重要起点，推迟去势抵抗的发生是转移性前列腺癌重要的治疗策略，这一点已经得到国内外指南和专家共识的公认，尤其是对于mHSPC高危患者，早期启动新型内分泌治疗，获益可能会更大。其次，随着新药的不断研发、上市、早期应用于临床，即使患者发生耐药，我们还可以选择化疗或者新的治疗药物，只有尽可能延长患者的生存时间，才能等到新的药物出现。因此，结合已有数据与个人临床诊疗体会，我认为早期启用新型内分泌治疗疗效确切，并可显著改善患者的生存期与生活质量。
李杰教授：就该病例来说，患者符合上述几大研究中对高危、高瘤负荷转移性前列腺癌的诊断标准，我们初拟了三种治疗方案：ADT+比卡鲁胺、ADT+阿比特龙和ADT+多西他赛，并在与患者及家属充分沟通后，最终选择了ADT+阿比特龙方案。对于高危高瘤负荷的患者，多西他赛也是比较好的治疗选择，但是临床中很多患者对化疗非常抗拒。另外多西他赛化疗后白细胞往往降低非常明显，需要外科医生耗费大量精力应对处理。而阿比特龙安全性好、疗效肯定，在应用时仅需注意定期复查肝肾功能和电解质，并关注患者的临床症状改变，整体管理较为方便省心，尤为适合疫情期间的患者治疗。该患者从2019年10月开始阿比特龙联合ADT治疗后，PSA水平快速下降，2020年1月复查PSA 0.1 ng/ml，2020年10月复查PSA仅0.01 ng/ml，疗效显著。
李杰教授：既往mHSPC患者的治疗手段有限，单用ADT或联合雄激素阻断（CAB）也必将会面临疾病进展为mCRPC的结果。以阿比特龙为代表的新型内分泌治疗药物上市后，LATITUDE、STEMPEDE等大型临床研究和真实世界的数据都证实可以极大地改善高危、高瘤负荷mHSPC患者的预后，我们逐步把阿比特龙从去势抵抗阶段提早到了激素敏感阶段。2019年开始，国产阿比特龙仿制药上市，极大地降低了患者的经济负担。尤其是2020年1月mHSPC适应症进入国家医保后，国产阿比特龙与传统抗雄药物比卡鲁胺的价格相差无几，患者可及性大大提升，可以说是改变了高危、高瘤负荷转移性前列腺癌患者治疗的基本格局。此外，新型内分泌药物在前列腺癌的新辅助治疗也正在探索中，结果令人期待。
李杰教授：丽水市中心医院地处浙江省西南山区，作为基层医院，我科在科室主任陈挺教授的带领下，将推动肿瘤规范化诊治作为首要任务。对于肿瘤患者来说，规范诊治与否直接关系到患者的预后与生存时间。为此，我科紧跟国内外前列腺癌权威指南，做好前列腺癌的规范化诊治和全程管理。另外作为外科医生，我们也在不断提高前列腺癌根治术的水平。相信我科必能脚踏实地、锐意前行，积极提高泌尿系统肿瘤的诊治水平。
文章来源丨中国医学论坛报 可颂
来源微信: 丽水市中心医院
