恶性肿瘤的转移仍然是临床癌症患者死亡的主要原因。因此，需要准确追踪全身肿瘤转移病灶，有效杀死癌细胞，以改善晚期癌症患者的预后。针对上述问题，本研究通过采用互补单链DNA（L1）和肿瘤靶向肽CREKA对脂质体表面进行修饰，通过共载NIR-II成像探针DCNP和MRI成像造影剂SPIO得到成像探针L1/C-Lipo/DS用于原发性/转移性肿瘤 MRI 和 NIR-II 双模态成像。利用残留在病灶部位的成像探针（L1/C-Lipo/DS）作为潜在靶点，构建了CREKA和互补单链DNA（L2）修饰的脂质体共载化疗药物表柔比星和GOx（L2/C-Lipo/GD），L2/C-Lipo/GD通过其表面的修饰的CREKA与肿瘤病灶部位间质过表达的纤维连接蛋白特异性结合，实现药物的主动靶向递送，同时其也可以通过DNA 链互补配对作用被残留在病灶部位的L1/C-Lipo/DS招募，通过L1/C-Lipo/DS与L2/C-Lipo/GD之间的连锁催化反应：初级催化剂L2/C-Lipo/GD可以通过催化葡萄糖上调肿瘤组织中H2O2水平，次级催化剂L1/C-Lipo/DS可以与生成的H2O2进行Fenton反应生成大量的•OH来杀伤肿瘤细胞，实现以互补单链DNA配对介导的转移性乳腺癌的MRI/NIR-II双模态成像引导的化疗、化学动力学（Chemdynamic therapy， CDT）联合、协同抗肿瘤治疗。
本研究结果表明，制备的L1/C-Lipo/DS 和L2/C-Lipo/GD联合疗法作用于细胞，L2/C-Lipo/GD能够通过催化葡萄糖上调细胞中H2O2水平，L1/C-Lipo/DS可以与生成的H2O2进行芬顿反应生成大量的•OH对肿瘤细胞进行攻击、破坏，从而实现肿瘤细胞铁死亡效应。此外，L1/C-Lipo/DS应用于体内后，采用近红外二区成像仪和3.0T磁共振扫描仪对模型小鼠的原发及肺转移瘤进行成像发现，L1/C-Lipo/DS组肿瘤组织的NIR-II荧光强度和MRI信号强度要明显高于非靶向组；对乳腺癌肺转移模型进行NIR-II成像，结果显示与健康小鼠相比，乳腺癌肺转移小鼠的肺显示出明显的NIR-II荧光信号，而正常组小鼠的肺脏没有明显的荧光分布，验证了L1/C-Lipo/DS可以通过更高的穿透解深度实现对乳腺癌肺转移瘤的追踪和显像，并且L1/C-Lipo/DS和L2/C-Lipo/GD联合给药治疗组表现出更好的抑制肿瘤生长和转移的效能。
本研究基于互补DNA单链介导的预定位抗肿瘤治疗策略，通过将诊断和治疗有序结合，实现了MRI/NIR-II双模式成像引导的协同抗肿瘤治疗。为恶性肿瘤的诊疗策略提供了新思路。
图1. L1/C-Lipo/DS和L2/C-Lipo/GD的理化性质表征
图2. L1/C-Lipo/DS和L2/C-Lipo/GD联合作用于细胞产生铁死亡作用
图3. L1/C-Lipo/DS介导的转移性乳腺癌模型小鼠的MRI/NIR-II双模态成像
本课题受到国家重点研发计划项目、浙江省自然科学基金项目等项目的支持。
本文第一作者为浙江大学医学院2019级博士研究生张南南，共同第一作者为浙江省影像诊断与介入微创研究重点实验室副研究员殳高峰博士，论文通讯作者为浙江大学丽水医院纪建松教授、浙江大学药学院杜永忠教授和浙江省影像诊断与介入微创研究重点实验室陈敏江老师。
