近期，丽水市中心医院纪建松教授团队与浙江大学药学院杜永忠教授团队合作在Nature Communications在线发表了题为“Synergistic effect of tumor chemo-immunotherapy induced by leukocyte-hitchhiking thermal-sensitive micelles”的最新研究成果，报道了一种通过“搭乘白细胞便车”实现肿瘤高效富集的新型温敏性靶向递药系统，在局部微波热疗的刺激下可显著提高肿瘤免疫原性，同时有效缓解肿瘤免疫抑制微环境，为肿瘤靶向免疫治疗提供了一种全新的策略。
在近二十年内，肿瘤免疫治疗被认为是治疗晚期和转移性肿瘤最有效的新方法之一，该疗法通过缓解肿瘤微环境的免疫抑制现象，刺激机体免疫系统的抗肿瘤活力，从而取得显著疗效。但是许多肿瘤细胞在免疫逃逸的过程中通常表现为低抗原性，使得体内免疫细胞难以识别肿瘤抗原而发挥疗效。近十年的研究显示，一些抗癌药物或物理手段不仅能杀死肿瘤细胞，还会促进肿瘤抗原的暴露，提高肿瘤细胞的免疫原性，有利于免疫系统的识别，这一现象被称为免疫原性细胞死亡（ICD）。然而，肿瘤细胞在发生ICD的同时，会伴随大量ATP的释放，当其被胞外核苷酶代谢后，最终会生成大量腺苷（ADO），与广泛存在于各种免疫细胞表面的2A型腺苷受体（A2AR）结合后，激活免疫细胞的免疫抑制通路，加剧肿瘤免疫抑制微环境。因此，ICD诱导的抗肿瘤免疫和ADO介导的免疫抑制之间的矛盾是一个巨大的挑战。
针对上述矛盾，攻关团队设计了一种共载ICD诱导剂阿霉素和A2AR拮抗剂SCH 58261的温敏性胶束，并在表面修饰E-选择素，静脉注射后可在E-选择素的介导下粘附在白细胞的表面，随白细胞一同迁移至肿瘤部位，实现纳米粒的肿瘤高度富集，还解决了人工合成纳米粒易被网状内皮系统捕获、难以穿透生物屏障等问题。研究结果表明，E-选择素修饰的载药胶束静脉注射后，可在血液循环中迅速粘附于白细胞表面，通过“搭乘白细胞的便车”实现肿瘤高效靶向。积累在肿瘤部位的载药胶束在局部微波热疗的刺激下实现药物的快速释放，所释放的阿霉素在阻滞肿瘤细胞周期的同时，还可以诱导肿瘤发生ICD，激活机体的肿瘤特异性细胞免疫，而SCH 58261通过有效拮抗各种免疫细胞表面的A2AR，缓解肿瘤免疫抑制微环境，最终实现化疗和免疫治疗的协同抗肿瘤作用。
整体而言，本研究利用温敏性胶束共载ICD诱导剂和A2AR拮抗剂，利用白细胞为运载工具，实现药物的肿瘤高效靶向，在提高肿瘤免疫原性的同时，缓解免疫抑制微环境，为肿瘤治疗提供了一种双管齐下的策略。本课题受到国家重点研发计划“政府间国际科技创新合作”项目和浙江省自然科学基金重大项目的支持。本文第一作者为2016级博士生祁菁和2017级博士生金斐旸，纪建松教授和杜永忠教授、吴李鸣教授是共同通讯作者。
纪建松教授致力于临床重大疾病的影像诊断与介入微创治疗的临床与基础研究工作，其中新型肿瘤靶向递药系统的设计和开发是团队重要研究方向之一，近年来带领团队在Journal of Hepatology、Nature communication、Bioactive Materials、Nano Letters、Radiology、Biomaterials、European radiology等国际著名期刊发表110余篇原创性研究成果，其中TOP论文26篇。纪建松教授作为浙江省影像诊断与介入微创研究重点实验室主任和区域学科带头人，国家重点研发计划首席科学家，常年带领团队奋斗在临床与基础科研一线，在临床难诊治性疾病的影像学诊断与介入微创治疗方面积累了极为丰富的实践经验，荣获全国先进工作者、国家有突出贡献中青年专家、第二届国之名医“青年新锐”、中国介入新锐等荣誉，入选国家百千万人才工程，浙江省“万人计划”科技创新领军人才以及浙江省 151 人才工程重点资助培养人员等人才培养工程。目前，带领团队承担9个国家级项目，36个省部级项目，88个市厅级项目；领衔完成的研究成果荣获浙江省科技进步二等奖等省部级奖励8次，厅级奖励11次；授权发明专利4项，实用新型专利10余项；主编专著5本，副主编/副主译专著3本，参编专著2本；参与制定全国相关诊疗指南、共识8项。纪建松教授培养的硕士、博士、博士后超过50人（包括在读的），他带领临床和研究团队迎难而上，主动担当作为，在临床、科研和教学等方面进行了全面的布局和突破，率先在区域内开展了多项诊疗新技术，有力推动了区域医疗的整体向上发展，守护了百姓的生命健康，有效助力健康中国、健康浙江的建设。
来源微信: 浙江影像诊断与介入重点实验室
